Nerven durchziehen den ganzen Körper. Ohne die Signale, die sie quasi permanent weitergeben, läuft nichts. Sie drängen sich im Gehirn, im Rückenmark, sind zu Strängen wie dem Ischias gebündelt oder reichen einzeln bis in die Haut oder den kleinen Zeh. Ihre Signale in der Ganzheit zu messen, ein EKG zu schreiben, ist das eine. Um gezielt einzelne Werte zu erfassen oder einen Nerv mit einer Elektrode anzusprechen, braucht es aber besondere Technik, feinste, biegsame Strukturen, am besten nicht dicker als das Siebtel eines Haares. Solche Technik bekommen Forscher und Unternehmen gerade erst in die Hände – und wollen damit die Arbeit der Nerven im Dienste der Medizin erfassen, anregen und beeinflussen.
Dass der Markt für Neurostimulatoren gerade explodiert, sagt Entrepreneur Dr. Michael Lauk – der als einer der Geschäftsführer des Freiburger Start-ups Neuroloop in genau diesen Markt einsteigen will. Das Produkt dafür ist eine sehr dünne Manschettenelektrode mit besonderen Eigenschaften, die Patienten mit zu hohem Blutdruck helfen soll. Die Metallbahnen darin sind winzig, in eine Polymerfolie eingeschlossen und so flexibel, dass sie sich – wie eine Manschette – um den Vagus-Nerv herumwickeln lässt. Die eingebauten Elektroden sollen ans Gehirn das Signal aussenden, dass der Blutdruck so hoch ist, dass der Körper selbst ihn dringend herunterregeln muss.
Es gibt Millionen potenzieller Patienten
Wenn der Körper darauf wie gewünscht reagiert, wäre diese Entwicklung geeignet, einen beachtlichen Markt anzusprechen. Es gibt einige Millionen Patienten allein in Deutschland, die mit den üblicherweise verschriebenen Medikamenten gegen zu hohen Blutdruck aus verschiedenen Gründen nicht behandelbar sind – und sei es nur, dass sie nicht willens oder in der Lage sind, die vom Arzt verordneten Tabletten regelmäßig zu nehmen.
Die Basis für die elektromedizinische Alternative, an der die Neuroloop GmbH arbeitet, sind Forschungsarbeiten von Freiburger Wissenschaftlern. Deren Know-how zu flexibler Elektronik ist in das Start-up eingeflossen. Hauptinvestor für die laufenden Arbeiten, die bis zur Marktreife führen sollen, ist ein etabliertes Medizintechnik-Unternehmen, das sich bisher hauptsächlich auf anderen Gebieten engagiert: die Tuttlinger Aesculap AG, ein Tochterunternehmen der B.Braun Melsungen AG, die damit langfristig in einen neuen Markt eintreten will.
Noch ist das anvisierte Produkt aber in Entwicklung, die erste klinische Studie für 2019 geplant. Die für die CE-Kennzeichnung erforderlichen Eigenschaften sollen bis etwa 2022 erreicht sein.
Sehr kleine flexible Elektrode sprechen Nerven gezielt an
Das Beispiel aber zeigt, wie anders Ideen zu neuen Therapien ausfallen könnten, wenn Ingenieure sehr kleine, flexible Elektroden zur Verfügung haben, um Nerven gezielt anzusprechen. „Wir haben mit Kardiologen gesprochen, die sogar angeregt haben, Neurostimulation nicht als letztes Mittel, sondern generell als Ersatz für die medikamentöse Behandlung in Erwägung zu ziehen“, sagt Dr. Dennis Plachta, ebenfalls Neuroloop-Geschäftsführer und Fachmann in Fragen der flexiblen Elektronik. Damit ist Neuroloop selbst im „explodierenden“ Markt für Neurostimulatoren allerdings noch exotisch.
Eine Parallele zu den meisten Produkten in diesem Markt wird es aber auch bei der Idee von Neuroloop geben. Die Elektronik zur hauchfeinen Manschettenelektrode wird in einem Titangehäuse untergebracht sein, wie man das vom wohl bekanntesten Beispiel für Neurostimulatoren kennt: dem Herzschrittmacher.
Interessant für Wearables, Diagnostik und Implantate
Die starre siliziumbasierte Elektronik steht hier mit ihren Eigenschaften einfach sehr gut da. Argumente, die gegen sie sprechen, gibt es für diese Einsatzfälle im Grunde nicht. „Wo immer es um Baugruppen geht, die in Gehäusen eingesetzt werden, in stationären Geräten oder in eingekapselten Implantaten, leistet die klassische Elektronik alles, was gefordert ist“, sagt Prof. Thomas Stieglitz, der am Institut für Mikrosystemtechnik (Imtek) in Freiburg die Professur für Biomedizinische Mikrotechnik innehat. Auch er gehört zu den Neuroloop-Gründern. In seinen Labors entstanden die Grundlagen, die das Start-up heute weiterentwickelt.
Die klassische Elektronik biete sehr zuverlässige Lösungen. Das „Aber“ kommt erst ins Spiel, wenn es um neue Anforderungen geht: sehr kleine Strukturen, flexible Werkstoffe für tragbare Diagnostik, Wearables oder die erwähnten Implantate einer neuen Generation. Solche Implantate sollen mit bestimmten Nervenzellen gezielt und gut in Kontakt treten. „Hierfür ist flexible Elektronik eine sehr spannende Möglichkeit“, sagt Stieglitz.
Unter flexibler Elektronik werden verschiedene Ansätze zusammengefasst: Alle bringen biegsame Strukturen hervor, eingehüllt in eine Polymerschicht. Die organische Elektronik verzichtet komplett auf Metall, während es auch flexible Elektronik gibt, deren Leitfähigkeit durch dünne Metallstrukturen sichergestellt wird. Da die Leitfähigkeit der Metalle höher ist als die leitfähiger Polymere, brauchen Lösungen mit Metall weniger Strom – und kommen mit dünneren Bahnen aus. An anderer Stelle sind organische Materialien von Vorteil, wenn es zum Beispiel in einem Retina-Implantat darum geht, den Sehnerv schonend zu kontaktieren, sagt Prof. Karl Leo vom Institut für Angewandte Physik IAPP der TU Dresden.
Flexible Elektronik fü Retina-Implantate oder Infrarotsensoren
„Man sollte zwischen diesen beiden Varianten gar nicht so streng trennen“, empfiehlt der Wissenschaftler, der bisher viel zum Einsatz organischer Elektronik in Flachbildschirmen geforscht hat. Seit einiger Zeit wird in seiner Gruppe auch an Projekten arbeitet, die in die Medizintechnik hineinreichen. Das Retina-Implantat ist ein Beispiel dafür. Weitere Ansätze beschäftigen sich mit Infrarotsensoren, die Messungen am Körper ausführen und zum Beispiel in einem pflasterähnlichen Produkt integriert sein könnten.
„Das Interesse, dass die Medizintechnikindustrie der flexiblen Elektronik entgegenbringt, ist – für mich unerwartet – groß“, sagt der Forscher. Das betreffe nicht nur Konzerne, sondern auch innovative Mittelständler. Sie hätten in der Regel konkrete Vorstellungen von dem, was sie mit flexibler Elektronik erreichen wollen, ebenso von den Grenzen, an die sie bei der klassischen Elektronik stoßen. Daraus ergäben sich interessante Diskussionen über neue Projekte. „Was wir genau tun, ist für die Interessenten natürlich Neuland. Und wir müssen uns darüber im Klaren sein, dass noch eine Menge Entwicklungsarbeit vor uns liegt“, sagt Leo.
Bei der siliziumbasierten Elektronik habe es rund 50 Jahre gedauert, bis sie den heute gewohnten Stand erreicht hatte. „Nun fangen wir bei der flexiblen Elektronik ja nicht mehr bei Null an, aber ein oder zwei Jahrzehnte müssen wir ihr wohl noch geben, um aufzuholen.“ Sensoren auf der Basis flexibler Elektronik stünden an der Grenze zur Kommerzialisierung. Bei Transistoren sei noch am meisten zu tun, vor allem hinsichtlich der Performance. Bei Elektroden hingegen sei man schon weit gekommen – „da gibt es schon schöne Ergebnisse“, sagt Leo.
Elektroden – dünn genug fürs Umwickeln des Nervenstranges
Die Elektroden sind auch für die Arbeiten der Freiburger Neuroloop-Fachleute der entscheidende Punkt. Wie dünn sie ausgeführt werden können, ist eine Frage des Herstellverfahrens. „Dickschichtelektroden mit medizinischem Stahl, umhüllt von Silikon, werden heute vielfach verwendet und sind etwa ein bis zwei Millimeter dick“, erläutert Neuroloop-Geschäftsführer Plachta. Sie werden mit hohem handwerklichen Aufwand hergestellt, was pro Elektrode etwa einen Tag in Anspruch nehme, und das Verfahren sei nur schwer maschinell skalierbar. „Wir beschäftigen uns hingegen mit Dünnschichtelektroden aus Platin, die zwischen zwei Polyimidschichten eingeschlossen sind – und diese Elektroden sind nur etwa elf Mikrometer dick.“ Sie enthalten neun, zwölf oder für Forschungszwecke sogar noch mehr Leiterbahnen und werden mittels Photolithographie gefertigt – mit aufwendig herzustellenden Masken, deren Anfertigung Wochen dauert. Langfristig erlaubt dieses Verfahren aber die Produktion größerer Stückzahlen bei gleichbleibender Qualität, wenn die richtige Lösung einmal gefunden ist.
Die so hergestellten feinen, flexiblen Strukturen ermöglichen es, dem Vagus-Nerv, in dem viele Nervenstränge mit unterschiedlichen Aufgaben gebündelt sind, die erwähnte Manschette anzulegen. Von den vielen Strängen werden mit einer Leiterbahn gezielt nur Nerven angesprochen, über die der Blutdruck beeinflusst wird.
Elektronik muss laut dem Freiburger Wissenschaftler Prof. Stieglitz in den medizinischen Anwendungen aber vielfältige Anforderungen erfüllen. Langlebig müsse sie sein und robust. Und unabhängig davon, ob ein flexibles Implantat vollständig organisch sei oder Metall enthalte, komme der Punkt, „an dem das Implantat mit Kabel, Stecker und Gehäuse verbunden werden muss.“ Dieser Teil der Aufgabe lässt sich aus Sicht von Stieglitz allein mit flexibler Elektronik nicht lösen. „Aus meiner Sicht ist eine Kombination aus beiden der Schlüssel zum Erfolg: Wir nutzen flexible Strukturen im Gewebe, im Gehirn, im Kontakt mit Nerven, wo immer wir diese Eigenschaft brauchen – und alle übrigen Aufgaben können von der bewährten Technik übernommen werden.“
Eins möchte aber auch er betonen: „Die Entwicklungsdauer für solche Produkte sollte man auf keinen Fall unterschätzen.“ Dennoch sei international auf diesem Sektor eine Menge in Bewegung, das Thema sei auch für die Industrie interessant geworden.
Aesculap wird Vermarktung und Produktion übernehmen
Mit dem Hauptinvestor ist bei Neuroloop bereits vorgezeichnet, wie die Zukunft des blutdrucksenkenden Implantats „Baroloop“ aussehen kann. Sobald die Marktreife erreicht ist, möchte Aesculap Vermarktung und Produktion übernehmen.
Seitens der Aesculap AG hält Prof. Boris Hofmann engen Kontakt mit den Freiburgern. Er hat selbst zum Thema Neurostimulation geforscht und ist heute als Director Business Development für die Tuttlinger tätig. Für ihn ist die Partnerschaft mit Neuroloop „ein besonders spannendes Projekt“. Im Bereich Neurochirurgie sei Aesculap bereits weltweit sehr gut vertreten, mit Instrumenten, Implantaten oder Aneurismenclips. Neuroloop biete nun die Möglichkeit für einen Einstieg in die funktionale Neurochirurgie. Dieser sei strategisch geplant gewesen, und bei den Freiburger Wissenschaftlern sei man auf einen „extrem viel versprechenden Ansatz gestoßen.“
Die Idee an sich, die tierexperimentellen Ergebnisse und auch die Tatsache, dass mit einem eines Tages vorliegenden Implantat vielen Patienten weltweit geholfen werden könne, würden die Investition rechtfertigen. „Natürlich muss es eine Risikoabwägung geben“, sagt Hofmann. Aber unter hunderten von derzeit aufkommenden Projekten, in die ein Investor einsteigen könne, sei gerade dieses für Aesculap besonders aussichtsreich erschienen.
Neuroloop: Für Aescualap ein Projekt mit Modellcharakter
Was auch zu einer für das Unternehmen ungewöhnlichen Art der Finanzierung führte. „Natürlich arbeiten wir mit einer ganzen Reihe von Start-ups zusammen und bündeln das innerhalb des B.Braun-Konzerns unter dem Begriff Innovation Hub“, sagt Hofmann. Doch die Vereinbarungen mit Neuroloop seien besonders darauf ausgerichtet, den Entwicklern die Möglichkeit zu geben, „sich auf ihre Tätigkeit zu konzentrieren, statt sich von Investitionsrunde zu Investitionsrunde zu hangeln.“ So gesehen hat das Projekt auch aus Finanzierungssicht für Aesculap Modellcharakter. Es sei aber klar, sagt Hofmann, dass nicht alle von verschiedenen Investoren unterstützten Ideen zu marktfähigen Produkten werden könnten.
Wie interessant der Markt für Implantate mit flexibler Elektronik werden kann, hängt aber sicher nicht nur von der Leistungsfähigkeit der Produkte ab, sondern auch davon, wie die Mediziner solche Entwicklungen aufnehmen. Wenn es um die Behandlung der Patienten mit Strom und Spannung geht, zeigen sich noch viele Ärzte skeptisch, wie Prof. Stieglitz aus Freiburg beobachtet hat – im Umfeld der Uni-Kliniken sei die Offenheit deutlich größer als anderswo. Letztlich funktioniere zwar der menschlichen Körper zur Hälfte elektrisch, aber vielen Ärzten liege eine Therapie mit Pharmazeutika deutlich näher. „Mit flexibler Elektronik allerdings könnten wir meiner Meinung nach noch viel mehr tun und erreichen
als bisher mit der ‚starren‘ klassischen Elektronik. Ich denke, dass sich Behandlungsmöglichkeiten nicht nur für Bluthochduck, sondern auch für Diabetes, Rheumatische Arthritis oder Morbus Crohn ergeben. Ansätze dafür gibt es schon.“
Innovativen Implantaten soll eine herausragende Rolle zukommen
In seinem Branchenbericht Medizintechnologien 2017 vom Juni weist auch der BVMed darauf hin, dass „der medizinischen Patientenversorgung mit innovativen Implantaten eine herausragende Rolle“ zukomme. Aus technologischer und regulatorischer Sicht zählten sie zu den anspruchsvollsten Medizinprodukten überhaupt. Es bestehe daher ein erheblicher Forschungs- und Translationsbedarf, um das therapeutische Potenzial solcher Medizinprodukte vollständig zu erschließen.
Die größten Chancen hat die Entwicklungsrichtung der Neurostimulatoren laut Stieglitz dann, wenn von Anfang an sowohl der Aufbau als auch die Verbindungstechnik und die Fragen der Zulassung in den Projekten betrachtet würden. „Als weiteren Erfolgsfaktor für einen Durchbruch sehe ich, dass es eine Killer-Applikation braucht – also einen Zielmarkt, der das Ganze wirtschaftlich interessant erscheinen lässt: wo einer großen Zahl von Patienten mit der neuen Technik geholfen werden kann.“ Wenn erst einmal eine solche Anwendung erfolgreich sei, könne sie weiteren Produkten mit der gleichen Technik den Weg bereiten.
Weitere Informationen
Über das Imtek / Prof. Stieglitz:
www.imtek.de/professuren/bmt
Über Neuroloop:
www.neuroloop.de
Bluthochdruck, Epilepsie oder Depressionen mit einem Implantat behandeln
Über den Investor Aesculap:
www.aesculap.de
Über das IAPP in Dresden / Prof. Leo:
www.iapp.de
Über das INM in Saarbrücken / Prof. Kraus:
www.leibniz-inm.de
Über Prof. Malliaras und Messeungen im Gehirn/Neurogrid:
Organische Elektronik
- Flex-Med: Wie flexible Elektronik im Gesundheitsbereich sinnvoll eingesetzt werden könnte, zeigte 2016 ein Ideenwettbewerb.
www.flex-plus.de
Mehr über die Aktivitäten im Rahmen von Flexmed (Artikel in medizin&technik, April 2017)
- Lopec – Internationale Fachmesse und Kongress für gedruckte Elektronik, jährlich: www.lopec.com
- Zentrum für Polymerelektronik
Das COPT Zentrum in Köln berät Unternehmen und ist auf KMU ausgerichtet.
http://copt.uni-koeln.de/
Leiterbahnen aus hybriden Tinten
Eine sehr spezielle Form der organischen Elektronik haben Forscher am INM – Leibniz-Institut für Neue Materialien in Saarbrücken entwickelt: Mit ihren Hybrid-Tinten lassen sich Schaltkreise mit dem Füller – oder einem Drucker – zum Beispiel auf Papier oder Folie auftragen. Sie sind nach dem Trocknen ohne Sintern einsatzfähig.
(Bild:INM)
In diesen Tinten kombinieren die Entwickler die Vorteile von Polymeren und metallischen Nanopartikeln. Gold- oder Silber-Nanopartikel werden mit organischen, leitfähigen Polymeren umhüllt und in wässrig-alkoholische Suspensionen überführt. „Metall-Nanopartikel mit Liganden werden heute schon zu Elektronik verdruckt“, erläutert Materialwissenschaftler Prof. Tobias Kraus. Die Hüllen müssten aber meist durch Sintern entfernt werden, weil sie zwar die Anordnung der Nanopartikel steuern, aber nicht leitfähig sind. Das sei bei temperaturempfindlichen Trägermaterialien wie Papier oder Polymerfolien schwierig. „Unsere Hybrid-Tinten kommen ohne Sintern aus.“
Die organischen Verbindungen sorgen als Liganden dafür, dass die Nanopartikel in der Flüssigkeit suspendiert bleiben und nicht verklumpen. Gleichzeitig beeinflussen sie die Anordnung der Nanopartikel beim Trocknen. Und sie haben eine Scharnierfunktion: Beim Biegen erhalten sie die elektrische Leitfähigkeit aufrecht. „In einer Lage von Metallpartikeln ohne Polymer-Hülle wäre die elektrische Leitfähigkeit beim Biegen rasch verloren“, fährt der Kraus fort.
Durch die Kombination beider Materialien sei die elektrische Leitfähigkeit beim Biegen deshalb insgesamt höher als bei einer Schicht, die nur aus leitfähigem Polymer besteht oder rein aus Metall-Nanopartikeln. Anwendungen in der Medizintechnik seien im Bereich der Wearables denkbar. Es gebe aber auch Diskussionen zum Einsatz bei Implantaten.
