Forscher haben die biologisierten Medizinprodukte längst im Visier. Die Bandbreite reicht vom gezüchteten Knorpel- und Gewebeersatz bis zur zellenfreundlichen Implantatoberfläche. Sind sie effizient genug, haben sie eine Chance auf dem Markt – doch der Weg bis zur Zulassung ist teuer.
Mit einem Unterschenkelbruch kommt Silke Meier in die Notaufnahme. Die Ärzte stabilisieren den Bruch mit Gewindeschrauben und einem Marknagel aus Metall, der vom Knie bis zum Sprunggelenk reicht. Doch es gibt Komplikationen: Der Bruch heilt nicht richtig, die Wunde eitert trotz Antibiotika. Bei einem weiteren Eingriff entfernen die Chirurgen den Marknagel wieder und eröffnen Silke Meier zwei Alternativen: Mit den Schmerzen leben und nicht richtig laufen zu können, oder das Bein amputieren zu lassen. Sie findet jedoch eine dritte Alternative und entscheidet sich für eine Weiterbehandlung in der Medizinischen Hochschule Hannover.
„Als die Patientin zu uns in die Unfallchirurgie kam, konnte sie seit Monaten nicht mehr gehen und hatte starke Entzündungs-Schmerzen“, erzählt Prof. Dr. Christian Krettek, Leiter der Klinik für Unfallchirurgie. Um das Bein zunächst zur Ruhe kommen zu lassen, entfernte er den entzündeten Knochen und das entzündete Gewebe. Die 7,5 cm große Knochenlücke füllte er mit Zement. Seine Idee: den Knochen mit Hilfe der körpereigenen Gewebezüchtung (Tissue Engineering) zu ersetzen. Es folgten weitere Operationen zur Vorbereitung. Unter anderem verpflanzte das Chirurgen-Team um Prof. Dr. Peter Voigt, Leiter der Klinik für Plastische-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, am Unterschenkel fehlendes Gewebe sowie Haut und Muskeln, die er der Patientin am Rücken unter dem Achselbereich entnahm. Um das fehlende Knochenstück ersetzen zu können, besiedelten die Unfallchirurgen Rinderknochen mit adulten Stammzellen, die sie vorher aus dem Beckenkamm der Patientin entnommen hatten. Diese Zellkultur ließen sie im Bioreaktor auf den Knochenscheiben anwachsen. Nach drei Wochen setzten die Chirurgen die Knochenscheiben in die Knochenlücke im Schienbein der Patientin. Von diesem Zeitpunkt an war ihr Körper der Bioreaktor, in dem neue Gefäße in den Knochen hinein wachsen konnten. Sechs Monate nach der Implantation war das Bein von Silke Meier wieder voll belastbar. Eine Biopsie ergab, dass der Knochen in das Gewebe eingewachsen war.
Tissue-Engineering-Produkte wie die beschriebenen Knochenscheiben gehören zur Gruppe der Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) und sind heute ein wichtiger Bestandteil der regenerativen und personalisierten Medizintechnik. Das gilt nicht nur für Knochen. Hautmodelle in hoher Qualität können beispielsweise Forscher des Fraunhofer-Instituts IGB in ihrer neu entwickelten Tissue-Fabrik herstellen. In einem mehrstufigen Prozess werden die Hautproben vollautomatisch sterilisiert, per Roboter in die Anlage transportiert, zerkleinert, isoliert und zum Wachsen gebracht – nach drei Wochen ist die künstliche Haut fertig. Die Fabrik soll monatlich etwa 5000 Stück briefmarkengroße Hautmodelle züchten. „Uns ist es damit zum ersten Mal gelungen, eine durchgehende Prozesskette in einer einzigen Anlage zu realisieren – von der Zellextraktion über die Zellvermehrung bis hin zum dreidimensionalen Gewebeaufbau“, sagt Prof. Heike Walles vom Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB in Stuttgart. Entstanden ist die Fabrik in dem Projekt „Automated Tissue Engineering on Demand“, das von der Fraunhofer-Zukunftsstiftung gefördert wird. Aber die Wissenschaftler wollen in der Fabrik nicht nur Haut herstellen. Die Technologie soll in den kommenden zwei Jahren so weiterentwickelt werden, dass sich damit auch andere Gewebe wie zum Beispiel Knorpel automatisch fertigen lassen.
Unbestritten hat die Regenerative Medizin ein großes Potenzial, nicht nur therapeutisch, sondern auch wirtschaftlich. Das gilt besonders für Therapien, zu denen es keine Alternative gibt. Die Biologisierung ist nach Ansicht von Prof. Dr. Hugo Hämmerle, Institutsleiter des NMI – Naturwissenschaftliches und Medizinisches Insitut an der Universität Tübingen – eine der drei Fortschrittsdimensionen in der Medizintechnik – neben der Miniaturisierung und der Computerisierung. „Alles in der Medizintechnik wird künftig mehr darauf hin betrachtet werden, wie die Wechselwirkung zwischen Werkstoffen und biologischem Gewebe positiv beeinflusst werden kann“, erklärt Prof. Hämmerle. Die biologisierten Produkte müssen durch eine erweiterte Funktion – entweder biologisch oder pharmazeutisch – gegenüber den Produkten, die rein passiv verwendet werden, eine überlegene Wirkung aufweisen (s. Interview auf Seite 43). Das heißt, sie müssen direkt das Gewebe ansprechen und es anregen, zu regenerieren, Knochenzellen zu bilden oder auch kranke Zellen zu bekämpfen. Dabei unterscheidet der Wissenschaftler zwischen Bio-Implanteten, also reinen Zellimplantaten wie Tissue Engineering, und den biofunktionalisierten Produkten, deren mechanische Funktion durch ein Biomolekül ergänzt wird. In der Zahnmedizin lassen sich beispielsweise Implantate, die durch die Mundschleimhaut gesetzt werden, mit Wachstumsfaktoren beschichtet. Diese helfen beim Einheilen des Implantats im Knochen und unterstützen den Knochenaufbau. Ein weiterer interessanter Markt ist die Kardiologie. Neue Stents mit Polymerbeschichtung können über einen bestimmten Zeitraum eine definierte Menge eines Anti-Restenose-Medikaments abgeben, um einen erneuten Verschluss der Arterie zu verhindern.
„Wenn wir die Märkte beobachten und uns überlegen, wo die Medizintechnik in zehn Jahren steht“, so Prof. Hämmerle, „sehen wir am NMI in allen Produktklassen den Trend zur Biologisierung.“ Und natürlich bringe auch der demographische Wandel neue Anforderungen: Knochenbrüche, die auch bei alten Menschen besser heilen, Hautgewebe, das sich schneller regeneriert, Knorpelgewebe, das künstliche Kniegelenke ersetzen kann – diese Produkte gebe es bereits. Zukunftsmusik dagegen seien Bauchspeichel-Drüsen-Zellimplantate für Diabetespatienten, gezüchteter Nierenersatz, um den Patienten die Dialyse zu ersparen oder künstlich gezüchtetes Zellgewebe für den Muskelaufbau von Inkontinenzkranken. All diese Produkte könnten neben dem unschätzbaren Gewinn an Lebensqualität für die Betroffenen eine immense Entlastung des Gesundheitssystems und der Volkswirtschaft bedeuten. Denn vor allem die Folgekosten für künstliche Gelenke und Herzschrittmacher, die kontinuierlich überwacht oder nach Jahren wieder aus dem Körper entfernt werden müssen, schlagen auf lange Sicht zu Buche. Die Kosten für transplantierte Ersatzgewebe wären auf lange Sicht niedriger, da Folgeoperationen entfallen und die Kostenbelastung über alles gerechnet geringer wäre.
Ein Unternehmen aus Reutlingen, dass sich seit 2000 erfolgreich mit den Verfahren für die Heilung durch körpereigenen Gewebeersatz beschäftigt und jetzt Bandscheiben-Geplagten und Knie-Verletzten Hilfe bietet, ist die Tetec AG. Ihr Ansatz: Bei einer autologen Zelltherapie nach einem Bandscheibenvorfall werden patienteneigene Zellen in einem Hydrogel in die Bandscheibe gespritzt. Dieses Novocart Disc genannte Verfahren nutzt ein System, das ähnlich wie ein Zwei-Komponenten-Kleber funktioniert. Bei der Anwendung werden die Bandscheibenzellen, die aus dem Gewebe eines Bandscheibenvorfalls gewonnen und im Labor vermehrt werden, in einer Gelkomponente aufgenommen. Die zweite Komponente ist der so genannte Vernetzer. Beim Einspritzen in die Bandscheibe vermischen sich beide Komponenten und reagieren miteinander, die Gelbildung startet. Auf diese Weise werden die Zellen direkt in der Bandscheibe verankert, wo sie neues Gewebe ausbilden sollen.
Die Tetec, Spezialist für regenerative Materialien, ist ein Unternehmen der Aesculap AG in Tuttlingen. Durch die Reutlinger Tochter sichert sich der Hersteller von Chirurgie- Produkten seinen Marktanteil im Bereich des biologischen Knorpelzellenersatzes. Hanns-Peter Knaebel, Vorsitzender des Aesculap-Vorstands und Facharzt für Chirurgie und Viszeralchirurgie, glaubt an die Biologisierung der Medizintechnik als einen der Megatrends der Zukunft. Seiner Meinung nach wird nicht nur der biologische Gewebeersatz immer wichtiger, er setzt auch verstärkt auf die Kombination von biologischen Komponenten und klassischem Medizinprodukt.
Muss ein Knie- oder Hüftgelenk trotzdem gegen eine Prothese ausgetauscht werden, bieten Hersteller wie Aesculap Implantate mit speziellen Beschichtungen an: entweder mit dem Hochleistungspolymer Peek, das neben einer hohen mechanischen Belastbarkeit und Strahlungstransparenz auch biokompatibel ist, oder mit einer Reintitanbeschichtung mit schwammartiger Struktur. Diese ist durch ein ausgewogenes Verhältnis zwischen Porentiefe, Porosität und Rauigkeit optimal beschaffen für das Einwachsen von Knochen in das Implantat, erklärt Dr. Harald Stallforth, Vorstand für Forschung und Entwicklung bei B.Braun-Aesculap.
Das Rohmaterial wird dafür mit Reintitanpulver besprüht. Wenn flüssiges Titan dabei auf den Implantatkern trifft, kommt es zur Abkühlung auf dessen Oberfläche und es bildet sich ein fester Formschluss zwischen Kern und Beschichtung. In dieser Beschichtung bilden sich sogar Blutgefäße. „Damit“, so Stallforth, „wird diese Beschichtung vom Körpergewebe nicht als Grenzfläche zum Implantat erkannt, sondern als Übergang zum normalen Knochen akzeptiert.“
Für Patienten könnten sich in Zukunft durch die Biologisierung der Medizintechnik viele neue, verbesserte Therapieansätze ergeben. Die Mediziner sind dabei ebenso gefordert wie die Hersteller von Medizinprodukten und Anbieter von Fertigungsverfahren.
Susanne Schwab susanne.schwab@konradin.de
Biologisierung ist eine der drei Fortschrittsdimensionen der Medizintechnik
Weitere Informationen Zum Forschungsinstitut NMI: www.nmi.de Zur NMI Technologie Transfer GmbH: Das Unternehmen bietet regelmäßig Workshops und Seminare für Firmenmitarbeiter und Wissenschaftler zur Biologisierung der Medizintechnik und den Prüfvorschriften an www.nmi-tt.de Zum maschinell produzierten Gewebe aus der Fraunhofer Tissue-Fabrik: www.tissue-factory.com
Ein Interview zu den Zulassungskriterien biologisierter Medizinprodukte sowie ein Fachbeitrag zur Stent-Beschichtung stehen im Online-Magazin: www.medizin-und-technik.de/onlineweiterlesen
Ihr Stichwort
- Biologisierte Medizinprodukte
- Tissue Engineering
- Pharmazeutische Wirksubstanzen
- Zellbasierte neuartige Produkte
- Beschichtungsverfahren
Forschung am Stent
Seit mehr als 20 Jahren werden die strukturierten Röhrchen aus Metalllegierungen oder Polymeren als minimal-invasive Alternative in der Gefäßchirurgie eingesetzt, um verschlossene Arterien zu behandeln. Allein in Deutschland zählt die Deutsche Herzstiftung pro Jahr etwa 270 000 neue Stents bei Herzpatienten. Die heute zugelassenen Produkte haben den Nachteil, dass ein Grundkörper im Gefäß verbleibt und potenziell zu Entzündungsreaktionen führen kann. Im Frühjahr wurde der Startschuss für ein neues Verbundforschungsprojekt gegeben. An dem Vorhaben des Medizintechnikunternehmens Cortronik GmbH, Warnemünde, sind insgesamt fünf Forschungspartner aus Mecklenburg-Vorpommern beteiligt. Das Projekt beinhaltet die Entwicklung neuartiger Stents für das Herz-Kreislauf-System, die zum einen biologisch abbaubar und zum anderen medikamentenbeschichtet sind. Bei diesen neuen Gefäßstützen sorgen auf die Implantatoberfläche aufgebrachte und im Körper abgegebene Medikamente dafür, dass Verletzungen, die durch die Einführung selbst geschehen können, an Ort und Stelle behandelt werden. Der Stent übernimmt nach dem Einsatz eine Stützfunktion und baut sich später, wenn das Gefäß gekräftigt ist, selbstständig wieder ab. Weitere Schwerpunkte des Forschungsprojekts liegen in der Entwicklung spezieller Fertigungsverfahren wie Laser-Mikrobearbeitung und Gasphasenabscheidung sowie Prüfmethoden für diese Modelle.
Aus Expertensicht
Welche Produkte bieten sich besonders für die Biologisierung an?
Die Medizintechnik ist in 13 Produktklassen unterteilt – wir sehen in allen diesen Trend. Von der funktionellen Bildgebung über Therapiesysteme, Implantate und Textilien bis zum Organersatz– überall wird schon geforscht.
Sie eignet sich also nicht nur für intelligente Implantate, beispielsweise solche mit komplexer Elektronik?
Nein. Das sind ja meist sehr komplexe Produkte. Und Biologisierung muss nicht gleichzeitig komplex sein. Das Produkt muss einfach eine verbesserte Funktion haben.
Wird die Medizintechnik dadurch individueller?
Das ist sie im Gegensatz zu Pharmaprodukten in den meisten Fällen sowieso. Und eine Zelltherapie ist natürlich immer sehr individuell, schließlich sind körpereigene Zellen bei diesen Therapien die Grundlage. Bei Beschichtungen allerdings, beispielsweise auf Stents, wird immer eine standardisierte Dosis der pharmazeutischen Wirksubstanz eingesetzt. Das gleiche gilt für Katheter, die mit Heparin beschichtet sind, um die Blutgerinnung zu unterdrücken, sowie für Knochenzemente mit Antibiotika.
Werden diese Wirkstoff-freisetzenden Produkte irgendwann die „normalen“ Medizinprodukte ersetzen?
Nur wenn sie effizienter sind. Das heißt, wenn Anwender und Patienten einen Nutzen haben, also weniger OP-Komplikationen auftreten und offene Wunden schneller verheilen. Alle Produkte müssen ihre Effizienz in klinischen Studien und in der Praxis nachweisen, damit sich das, was mehr Geld kostet, auch rechnet.
Sind die biologisierten Medizinprodukte deutlich teuerer?
Ich schätze, dass die Entwicklung eines Produktes bis zur Markteinführung eines biologisierten Medizinproduktes ein Unternehmen deutlich mehr kostet. Allein schon die Kosten für die Zulassungsverfahren und Studien sind mindestens eine halbe Million Euro teurer.
Wie unterscheidet sich die Zulassung von einem reinen Medizinprodukt?
Es reicht hier nicht die Prüfung nach dem Medizinproduktegesetz. Zusätzlich muss beim BfArM sichergestellt werden, dass der verwendete Wirkstoff für Patient, Anwender und in der Produktion unbedenklich ist. Darüber hinaus muss die Wirksamkeit des kombinierten Produktes in klinischen Prüfungen nachgewiesen werden.
Schreckt dieser Mehraufwand die Unternehmen ab?
Ich glaube nicht, dass der Trend hin zur biologisierten Medizintechnik aufhaltbar ist. Es wird nur für kleine Unternehmen schwieriger werden, wettbewerbsfähige Produkte auf den Markt zu bringen. Trotzdem bin ich überzeugt, dass auch kleine Unternehmen es schaffen können. Als in den 90er Jahren die Medizinprodukterichtlinien in nationales Recht umgesetzt wurden, haben die kleineren Firmen trotz neuer Hürden nicht aufgegeben und ihre Produkte auf den Markt gebracht.
Was raten Sie diesen Firmen?
Sie sollten sich rechtzeitig informieren. Wir zum Beispiel haben mit der NMI Technologie Transfer GmbH eine Tochterfirma gegründet, die speziell für die zellbasierten Produkte Qualitätsprüfungen durchführt, Zulassungsverfahren betreut und die Unternehmen auch beraten kann. Für zellbasierte Arzneimnittel werden neue Qualitätsstandards für die zellulären Komponenten und die verwendeten Biomaterialen mit Herstellern entwickelt und validiert.
Unsere Whitepaper-Empfehlung
Lesen Sie, warum Medizintechnikunternehmen ihre Testprozesse für die Validierung von Software optimieren müssen und wie sie dabei die Erfahrung der Automobilbranche für sich nutzen können.
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