Computermodelle gehören seit vielen Jahren zu Standardwerkzeugen in der biomedizinischen Grundlagenforschung. Forscherinnen und Forschern der TU Graz ist es nun gelangen, das weltweit erste Krebszellmodell zu erarbeiten. Es zeigt, wie sich Membranpotenziale an einer Lungenadenokarzinomzelle verändern. Die Wissenschaftler haben mit der Medizinischen Universität Graz und dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York zusammengearbeitet und mit ihrem Modell ein „essentielles Werkzeug für die moderne Krebsforschung und Medikamentenentwicklung“ auf den Weg gebracht, wie es Prof. Christian Baumgartner beschreibt. Baumgartner ist Leiter des Instituts für Health Care Engineering der TU Graz und Seniorautor der Publikation im Fachjournal PLoS Computational Biology, in der das digitale Modell vorgestellt wird.
Digitalisierung für Zellmodelle: Krebszellen bisher nicht modelliert
Bei digitale Zellmodellen ging es bisher um erregbare Zellen wie etwa Nerven- oder Herzmuskelzellen. Damit lassen sich elektrophysiologische Vorgänge nicht nur auf zellulärer, sondern auch auf Gewebs- und Organebene simulieren. Diese Modelle werden zur Diagnoseunterstützung und Therapiebegleitung im klinischen Alltag bereits eingesetzt. Das internationale Forschungsteam rund um Baumgartner legte das Augenmerk nun erstmals auf die spezifischen elektrophysiologischen Eigenschaften Krebszellen, die nicht zu den erregbaren Zellen gehören.
In erregbaren Zellen löst ein elektrischer Stimulus so genannte Aktionspotenziale aus. Das führt zu kurzzeitigen, Millisekunden dauernden elektrischen Potenzialänderungen an der Zellmembran, die „elektrische“ Informationen von Zelle zu Zelle weiterleiten. Durch diesen Mechanismus kommunizieren neuronale Netzwerke oder wird der Herzmuskel aktiviert, der infolge dessen kontrahiert.
Potenzialschwankungen gehen mit Zellentwicklung einher
Aus experimentellen Untersuchungen ist aber bekannt, dass auch „nicht-erregbare“ Zellen charakteristische Potenzialschwankungen an der Zellmembran aufweisen. Im Vergleich zu erregbaren Zellen erfolgen die Potenzialänderungen sehr langsam und über den gesamten Zellzyklus hinweg, also über Stunden und Tage. Sie „dienen als Signal für den Übergang zwischen den einzelnen Zellzyklusphasen“, erklärt Christian Baumgartner. Zusammen mit der stellvertretenden Institutsleiterin Theresa Rienmüller und der Doktorandin Sonja Langthaler verfolgte Christian Baumgartner als erster die Idee, ein Simulationsmodell dieser Mechanismen zu entwickeln.
Defekte Ionenkanäle: Gesunde Zelle kann zur Krebszelle werden
Krankhafte Veränderungen der Zellmembranspannung, insbesondere während des Zellzyklus, sind für die Krebsentstehung und -progression von grundlegender Bedeutung. Sonja Langthaler geht ins Detail: „Ionenkanäle verbinden das Äußere mit dem Inneren einer Zelle.“ Sie ermöglichen den Austausch von Ionen wie Kalium, Calcium oder Natrium und regeln dadurch das Membranpotenzial. Ändert sich die Zusammensetzung der Ionenkanäle sowie oder ihr funktionales Verhalten, können Störungen in der Zellteilung auftreten. Auch kann die Zelldifferenzierung beeinflusst werden, sodass sich eine gesunde Zelle in eine krankhafte (karzinogene) Zelle verwandeln kann.
Digitales Krebszellenmodell ermöglicht Vorhersagen
Für ihr digitales Krebszellenmodell wählte das Team das Beispiel der menschlichen Lungenadenokarzinom-Zelllinie A549. Das Computermodell simuliert die rhythmische Schwingung des Membranpotenzials während des Überganges zwischen den einzelnen Zellzyklusphasen. Es ermöglicht auch die Vorhersage, welche Membranpotenzialänderungen durch ein medikamentöses Ein- und Ausschalten ausgewählter Ionenkanäle verursacht werden. „Wir bekommen also Auskunft über die Auswirkungen gezielter Eingriffe auf die Krebszelle“, ergänzt Baumgartner.
Krebszellen im Wachstum „einfrieren“ oder zur Apoptose anregen
Die Aktivität bestimmter Ionenkanäle kann zudem die Teilung krankhafter Zellen antreiben und damit das Tumorwachstum beschleunigen. Wenn man nun Ionenkanäle gezielt manipuliert, wie durch neue, erfolgsversprechende Wirkstoffe und Medikamente, kann man die Zellmembranspannung und damit das gesamte elektrophysiologische System sozusagen aus der Spur werfen. „Damit ließen sich Krebszellen in einer bestimmten Zellzyklusphase festhalten, aber auch vorzeitig in den Zelltod schicken“, sagt Baumartner. Man könne Krebszellen quasi im Wachstum einfrieren oder dazu anregen, das Programm zum Zelltod zu starten, was auch als Apoptose bezeichnet wird. „Und genau solche Mechanismen lassen sich mithilfe von Modellen simulieren.“ Baumgartner und sein Team sehen das erste digitale Krebszellenmodell als den Beginn umfassenderer Forschungen. Um den Detailgrad des Modells zu erhöhen, sind weitere experimentelle und messtechnische Validierungen geplant und beim Österreichischen Wissenschaftsfonds FWF zur Förderung eingereicht.
Über das Institut für Health Care Engineering
Das Institut für Health Care Engineering beheimatet die österreichweit einzige staatlich akkreditierte Prüfstelle für Medizinprodukte und ist zudem europaweit das einzige universitäre Institut mit einer derartigen Prüf- und Zertifizierstelle. Geprüft werden auf Grundlage internationaler Normen und Regularien vor allem aktive Medizinprodukte: vom Blutdruckmesser über EKG Geräte bis hin zum Herzschrittmacher.
Wissenschaftliche Ansprechpartner:
Prof. Christian Baumgartner
TU Graz | Institut für Health Care Engineering mit Europaprüfstelle für Medizinprodukte
E-Mail: christian.baumgartner@tugraz.at
www.hce.tugraz.at
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