Nicht zu viel Aufwand treiben

Hersteller von Medizinprodukten müssen alle Prozesse validieren, die die Produktqualität beeinflussen. Als Bestandteil der Good Manufacturing Practice (GMP) werden daher auch die in der Fertigung eingesetzten Anlagen qualifiziert – gemäß dem aktuellen Stand der Technik mit einer regelkonformen Dokumentation. Welche Anforderungen dabei zu erfüllen sind, regeln Kapitel 4 und Anhang 15 des EU-GMP-Leitfadens. „Das Problem bei diesen Richtlinien ist jedoch, dass sie keinen Gesetzes-Charakter für Zulieferer besitzen und daher nur für die Hersteller medizinischer Produkte verbindlich sind“, erläutert Simone Kuhn von der Contexo GmbH in Winterbach bei Stuttgart. Die Diplom-Ingenieurin der Fachrichtung Pharmatechnik ist für die Umsetzung von GMP-Projekten verantwortlich. In solchen Projekten unterstützen die Fachleute von Contexo den Maschinenlieferanten dabei, eine valide Qualifizierungsdokumentation zu erstellen.

Laut Kuhn wird in den genannten Regelwerken selten beschrieben, wie die Anforderungen in der Praxis konkret umzusetzen sind. Weder Auftraggeber noch Lieferant können sich dann auf definierte Grundlagen stützen. Daher sei der Ermessensspielraum entsprechend groß – und ebenso das Risiko, den Aufwand unnötig in die Höhe zu treiben oder wichtige Aspekte zu übersehen. Liefern Maschinenbauer beispielsweise nicht ausschließlich an die Medizinindustrie, haben sie meist ein QM-System nach ISO 9001 installiert. Dies regelt Arbeitsabläufe und macht Kontrollen erforderlich – erfasst aber nicht jeden Arbeitsschritt. Ihre Anlagen bewerten solche Maschinenbauer vor allem anhand der Zuverlässigkeit und Leistung.

Hersteller, die auf den gelieferten Anlagen medizinische Produkte fertigen, müssen hingegen die strengen Anforderungen des EU-GMP-Leitfadens einhalten und haben deshalb weiter reichende Vorgaben. „Diese Betriebe produzieren überwiegend in Reinräumen. Alle Arbeitsanweisungen sind genau geregelt, jeder Schritt unterliegt einer strengen Qualitätskontrolle“, weiß Kuhn. In diesem Rahmen muss der Medizinproduktehersteller also seine Ausrüstungen, Prozesse und Methoden qualifizieren, um reproduzierbare Qualität sicherzustellen.

Daher verlangen Medizinproduktehersteller von ihren Zulieferern oft, dass diese den Standard bei den gelieferten Maschinen entsprechend hochschrauben. Dabei schießen die Anwender laut Kuhn schnell über das Ziel hinaus – und das kann für beide Seiten teuer werden. So erinnert sich die Ingenieurin an einen Hersteller medizinischer Produkte, der die Abnahme einer Anlage abbrach, weil die geforderten Dokumente seiner Einschätzung nach nicht in ausreichender Qualität vorlagen.

Wie lassen sich nun beide Seiten zusammenbringen? Ganz ohne Aufwand geht das nicht: „Schon beim Engineering müssen zum Beispiel Materialzertifikate, kalibrierbare Messeinrichtungen, Part11-konforme Steuerungen oder auch Bedieneroberflächen hinreichend berücksichtigt werden“, erläutert Kuhn. Denn eine GMP-konforme Dokumentation bestehe in der Regel aus Belegen, die anweisenden Charakter besitzen – zum Beispiel den so genannten Standard Operation Procedures, kurz SOP. Diese sind für die behördliche Zulassung der Anlage erforderlich. „Dazu kommen Protokolle und Berichte, die zeigen, dass die Ingenieure bei der Entwicklung gemäß den Anweisungen gehandelt haben“, sagt Simone Kuhn.

Die im Vorfeld festgelegten Anforderungen an die Dokumentation müssen aber für den Maschinenbauer klar, umsetzbar und prüfbar sein. Besteht zum Beispiel bereits ein QM-System, lässt sich dieses bei Bedarf an die GMP-Anforderungen anpassen. Die Experten von Contexo haben für diesen Schritt bereits Spezifikationen erstellt, die Qualifizierungsschritte geplant und Maschinenbauer beim Umsetzen unterstützt.

Jedes Projekt – ob im eigenen Hause oder als begleitende Dienstleistung für einen Maschinenbauer ausgeführt, der mit einem Auftrag neu in die Branche einsteigt – wickelt der schwäbische Automatisierungsspezialist nach einem risikobasierten Ansatz ab. Damit lassen sich Gefahrenpotenziale erkennen und mögliche Vorbeuge- und Korrekturmaßnahmen ableiten.

Ob und wo es in der Konstruktion Risiken gibt, auf die später bei der Qualifizierung besonders zu achten ist, zeigt eine FMEA-Analyse. „Die Risikoanalyse ist die Voraussetzung für eine GMP-konforme Qualifizierung und Validierung“, erklärt Kuhn. Unter besonderer Beobachtung stehen etwa Sensorik oder produktführende Teile. Die Analyse erfolgt, wenn die Entwurfsplanung diskutiert wird – und vor Abschluss der Designqualifizierung. In dieser Phase wird die Maschine ständig kontrolliert.

Alle erforderlichen Tests werden genau beschrieben, es wird definiert, nach welchen Kriterien die Ergebnisse als akzeptiert gelten – und wer für welche Schritte verantwortlich ist. Unterstützt vom Montageteam führt Simone Kuhn dann die interne Qualifizierung durch, mit Prüfungen aus der Testspezifikation der Installations- und Funktionsqualifizierungen. Berichte sowie ein funktionierendes Abweichungs- und Änderungsmanagement ergänzen die GMP-konforme Qualifizierungsdokumentation. Diese stellt auch die Rückverfolgbarkeit sicher.

Für die Werk- und Endabnahme (FAT und SAT) sind ebenfalls Unterlagen erforderlich und Tests durchzuführen. Die Freigabe des Dokuments und der abgeschlossene Test erfolgen mit dem Kunden am Tag der Abnahme der Anlage an ihrem künftigen Einsatzort.

So bringt Contexo durch begleitendes Engineering und eine risikobasierte Vorgehensweise den Dokumentationsaufwand auf ein angemessenes Maß. Wichtig sei der ständige Austausch unter den Parteien, sagt Kuhn. Denn nur so könne der Lieferant auf die Bedürfnisse der Medizintechnikkunden eingehen und entsprechend handeln. „Für die Unterstützung beim Einhalten der GMP-Anforderungen bieten wir individuelle Wege, die mit den derzeit gültigen, internationalen Normen konform sind“, sagt Simone Kuhn.

Katrin Welz Contexo, Winterbach

In den GMP-Richtlinien hat die Europäische Kommission drei Kapitel überarbeitet, die seit dem 13. August 2014 veröffentlicht sind. Änderungen haben sich ergeben in Kapitel 3 „Räumlichkeiten und Ausrüstung“, Kapitel 5 „Produktion“ und Kapitel 8 „Beanstandungen, Qualitätsmängel und Produktrückrufe“.

Kapitel 5 beschäftigt sich zum Beispiel damit, wie sich Kreuzkontaminationen durch entsprechendes Design von Anlagen und Räumlichkeiten vermeiden lassen. Hier werden unter anderem der Einsatz von Barriere-Systemen, von Einwegtechnologien oder auch von geschlossenen Systemen genannt. Weitere Änderungen beziehen sich auf die Lieferantenqualifizierung. Der Zulassungsinhaber muss seit dem 1. September 2014 sicherstellen, dass Wirkstoffe GMP-konform hergestellt werden, und er muss die Rückverfolgbarkeit der Lieferkette belegen können. Ein neuer Abschnitt beschäftigt sich mit der Meldung von Produktionsengpässen.

Kapitel 8, in dem es um Beanstandungen, Qualitätsmängel und Produktrückrufe geht, wurde komplett überarbeitet. Auch hier werden zum Beispiel die Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements eingeführt und risikoreduzierende Maßnahmen besprochen. Dazu zählen Corrective And Preventive Actions (CAPA) – ein Konzept aus dem Qualitätsmanagement – sowie Fehlerursachenanalysen.

Weitere Informationen zu Kapitel 3 (http://bit.ly/1UwPsqY), zu Kapitel 5 (http://bit.ly/1irOHy5) und zu Kapitel 8 (http://bit.ly/1UwPzTs)