Automatisiert – aber nicht im Labor

Der Patient hat Fieber? Dann nehme man einen Tropfen seines Blutes, fülle ihn in die Öffnung einer gut handtellergroßen Kartusche und lege diese in ein kompaktes Gerät, etwa so groß wie ein dickes Lexikon. Klappe zu, Knöpfchen drücken. Etwas warten – und schon zeigt das Gerät, welche Ursachen für die hohe Körpertemperatur ausgeschlossen werden können oder welche Erreger im Blut nachweisbar sind. Bitte, Herr Doktor: Dann starten Sie mal mit der richtigen Therapie.

Noch ist das eine Vision. Allerdings haben eine Reihe von Forschern intensiv daran gearbeitet und sind ein gutes Stück vorangekommen. Deswegen glaubt zwar noch längst nicht jeder, dass das bald in jedem Krankenhaus genutzt wird. Andererseits: Vor ein paar Jahren hat es auch niemand für möglich gehalten, dass uns allen das Smartphone zum unverzichtbaren Begleiter wird. Und so könnte die automatisierte Diagnose im miniaturisierten Gerät eines Tages ein vertrauter Anblick sein – und ein interessanter Markt.

Zugegebenermaßen ist der Weg dahin beschwerlich. Schließlich sind die besonders viel versprechenden Verfahren der Protein- und Nukleinsäureanalyse selbst im Labormaßstab noch gar nicht so alt. Und wer muss nicht alles zusammenarbeiten, damit sich Probenaufbereitung und Analyse auf minimalem Raum automatisieren lassen? Ingenieure, Mediziner, Mikrosystemtechniker, Gerätebauer, Softwareexperten, Biochemiker, Fachleute für die Produktion von Kunststoffkartuschen mit kleinsten Kanälen – nur wenn all dieses Wissen zusammenfließt, macht das Point-of-Care-Testing (POCT) die gewünschten Fortschritte.

Daher dauert es ein Weilchen, bis Ergebnisse auf den Tisch kommen. „Unser Labdisk-Prototyp – eine Plattform für viele verschiedene Tests – baut auf Arbeiten auf, die im Jahr 2006 begonnen haben“, sagt Dr. Daniel Mark, der zusammen mit Dr. Felix von Stetten am Freiburger Institut für Mikro- und Informationstechnik der Hahn-Schickard-Gesellschaft (HSG-Imit) die Abteilung Lab-on-a-Chip leitet.

Das Institut ist einer von vielen Partnern im internationalen Projekt Discognosis. Dessen Ziel ist es, ausgehend von der Plattform ein Produkt zu entwickeln, mit dem sich auch in Entwicklungsländern diagnostische Tests durchführen lassen – fern von jedem Zentrallabor, bedient von Personal, das nicht nach den gleichen Standards wie in hiesigen Krankenhäusern ausgebildet ist, mit sicheren Ergebnissen und bei überschaubaren Kosten.

Auf ihre bisherigen Ergebnisse sind die beteiligten Forscher schon ein bisschen stolz. Ihr Prototyp hat Anfang des Jahres nur eine gute Stunde gebraucht, um eine Vollblutprobe in einem Durchgang zu untersuchen: Die Machbarkeit wurde mit Modellproben für Typhus und Paratyphus gezeigt, wobei die Anwendung auch auf den gleichzeitigen Nachweis von Malaria-Erregern, Dengue-Fieber und Streptococcus pneumoniae ausgedehnt werden soll. Sie alle werden über ihre Nukleinsäure, also die DNA oder RNA, in der Probe erkannt. Aber auch Eiweiße, die im Verlauf dieser Krankheiten auftreten, können mit dem Point-of-Care-Testing-Verfahren erfasst werden. Zum Vergleich: Im klassischen Labor müssten dafür fünf Analysen angesetzt werden, deren Ergebnisse binnen mehrerer Stunden oder gar Tage vorlägen.

Dass diese fünf Analysen kombiniert wurden, hat seinen Grund. „Wir wollen in einem Schritt die wichtigsten Erreger abdecken, die das gleiche, häufige Symptom hervorrufen: Fieber“, sagt Dr. Konstantinos Mitsakakis vom Institut für Mikrosystemtechnik der Uni Freiburg (Imtek), der das Projekt Discognosis leitet. „Damit soll der Arzt mit einem einzigen Test schnell erfahren, welche Fieberursache er behandeln muss.“ Und schnell ist wörtlich gemeint. „Wir optimieren das Verfahren weiter, und bis zum Projektende im Oktober sind wir vielleicht schon bei 40 Minuten für die Analyse.“ Selbst kürzere Zeiten hält Mitsakakis für machbar.

Dieser zeitgleiche Nachweis mehrerer Erreger – eine so genannte Multiplex-Analyse – ist nach Angaben der Freiburger ein wichtiges Merkmal, das ihren Ansatz von anderen Entwicklungen unterscheidet. Es gebe zwar den einen oder anderen Anbieter, der bereits mit relativ günstigen Geräten auf dem Markt sei, die aber nur eine Analyse ermöglichen – oder aufwendigere Lösungen anbiete, die mehrere Erreger erkennen. „Unser Gerät ist nach unseren Erkenntnissen das erste, das eine Multiplex-Analyse bei überschaubaren Produktionskosten bietet“, betont Mark.

Dabei ist die Analyse in Zukunft nicht auf die genannten Verursacher fiebriger Erkrankungen beschränkt. Je nachdem, was nachgewiesen werden soll und ob Blut, Urin oder auch ein Abstrich von der Schleimhaut untersucht werden, müssen die scheibenförmigen Kartuschen mit unterschiedlichen Reagenzien bestückt sein.

„Wir hatten von Anfang an vor, eine Plattform zu entwickeln, auf deren Basis eine Vielzahl von Nachweisen möglich wird“, erläutert Mark. „Wenn man sich vor Augen führt, wieviel Aufwand hinter der Entwicklung steckt, ist klar, dass man nicht für jedes Produkt, für jeden Test von vorn anfangen kann.“ Der Prototyp hat demnach auch einige Züge der klassischen eierlegenden Wollmilchsau und ist sehr gut anpassbar.

Somit könnten in Zukunft viele verschiedene Anbieter aus der Industrie auf der Basis dieser einen Plattform ihre POCT-Geräte entwickeln. Der erste wird ein Industriepartner aus Südafrika sein, der in einem Folgeprojekt mitarbeitet und voraussichtlich im kommenden Jahr die klinischen Studien begleiten wird.

Auch wenn die heute gängigen Point-of-Care-Tests für die Blutzuckermessung oder den Nachweis der Schwangerschaft typischerweise von Konzernen angeboten werden, muss das nicht für alle Zukunft so bleiben – damit rechnen zumindest die Freibuger und treiben die fertigungstechnischen Verbesserungen voran. Dr. Daniel Mark betont: „Für Unternehmen ist es wichtig zu sehen, dass zum Beispiel die Herstellung der komplexen Kartuschen auch im industriellen Maßstab möglich ist.“

Bisher konnten die Disks nur in Chargen von zehn bis hundert Stück hergestellt werden. Im Jahr 2014 startete aber im Freiburger Biotech-Park der Aufbau der Pilotlinie Pro-Lab, auf der die Kartuschen in Chargen von 10 000 bis 50 000 skalierbar produziert werden. Das ist zum einen erforderlich, um ihre Leistungsfähigkeit in klinischen Studien nachzuweisen. Mit der Pilotlinie will das HSG-Imit aber auch seine Auftraggeber entlasten: So müssen sie nicht in eigene Fertigungslinien investieren, bevor die Produktreife ihrer Disks belegt ist.

Mit dem Nachweis von Krankheitserregern durch Nukleinsäure- oder Proteinanalyse bewegen sich die Freiburger in einem aufstrebenden Gebiet der Point-of-Care-Diagnostik, für das sich Wissenschaftler und Industrie zunehmend interessieren. Im Herbst 2014 beispielsweise trafen sich die Akteure beim 2. Münchner Point-of-Care-Testing Symposium. Laut Tagungspräsident Prof. Peter Bruno Luppa vom Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie am Klinikum rechts der Isar bieten die neuen Entwicklungen bei der patientennahen Untersuchung interessante Perspektiven für die In-Vitro-Diagnostik – gerade der Bereich der Nukleinsäureanalytik und die Untersuchungen zu Infektionskrankheiten hätten großes Potenzial und könnten, trotz vergleichsweise höherer Kosten, die klassische Analytik im Labor ergänzen. In Schwellen- und Entwicklungsländern, wo es vielerorts „weder eine gekühlte Probenaufbewahrung noch ein Labor mit Fachpersonal“ gebe, könnten solche schnellen und automatisierten Lösungen besonders nützlich sein.

„Man muss sich aber auch eingestehen, dass das Thema Point-of-care-Testing gerade in Mode ist und viele Forschungsmittel dafür verwendet werden“, sagt er. Daher würden manchmal Dinge in Aussicht gestellt, die er für nicht realistisch halte. „Natürlich erweitern solche Tests die Untersuchungsmöglichkeiten zum Beispiel bei Sepsis-Patienten. Ich glaube allerdings nicht daran, dass sich damit die Mortalitätsrate senken lässt – und daher sollte man keine falschen Hoffnungen wecken.“

Wenn Tests aus dem Zentrallabor ans Patientenbett verlagert würden, seien darüber hinaus nicht nur medizinisch-technische Fragen zu berücksichtigen, sondern auch organisatorische. Seitens der EDV seien in den Kliniken zwar die Grundlagen geschaffen, um das Point-of-Care-Testing einzubinden, und die Hersteller gäben sich die größte Mühe, die Geräte und Kits einfach bedienbar zu machen. „Dennoch braucht man einen Koordinator, der sich hauptamtlich mit der Qualitätssicherung bei den vielen Produkten zur patientennahen Diagnostik befasst und sich um die Instandhaltung der entsprechenden Geräte kümmert.“ Das sehe manche Krankenhausverwaltung leider anders. „Aber ein mangelndes Qualitätsmanagement verstößt gegen die Richtlinie der Bundesärztekammer.“

Bis die neuen Möglichkeiten des Point-of-Care-Testings einen festen Platz in der Diagnose haben, sind also noch eine Menge Details zu klären. Zu diesem Schluss kommen auch Experten, die unter Federführung des VDE eine Roadmap für die weiteren Fortschritte in diesem Bereich entworfen haben. Darin geht es vor allem um Standards, die die Entwicklung neuer Produkte erleichtern sollen. Und zwar vor allem neuer Produkte, die aus innovativen kleinen Unternehmen kommen, die die Technik gut im Griff haben, aber vor der Vielzahl an regulatorischen Vorgaben kapitulieren. „Für einen Konzern ist der Wust an Richtlinien und Normen handhabbar“, sagt Dr. Thorsten Prinz, wissenschaftlicher Mitarbeiter der Deutschen Gesellschaft für Biomedizinische Technik im VDE (DGBMT). Es habe sich aber in vielen Projekten gezeigt, dass gerade die kleineren Unternehmen daran scheiterten.

Die Roadmap soll das ändern und gibt Empfehlungen, wo Standards und Normen wünschenswert wären. Da geht es zum Beispiel um Schnittstellen zu anderen POCT-Geräten oder Krankenhaus-Informationssystemen, um Vorgaben für die Validierung neuer Tests oder auch um Zertifizierungsmaßnahmen für Zulieferteile. Die Roadmap wurde zur Medica 2014 als Broschüre vorgestellt.

Damit sind die Arbeiten aber noch nicht beendet. „Wir wollen im nächsten Schritt eine Anwendungsregel erstellen“, kündigt Prinz an. Sie werde als Vornormungsdokument nicht so ausführlich sein wie eine Norm, solle aber den Entwicklern in KMU helfen. „Und jeden, der in diesem Bereich tätig ist, laden wir herzlich ein, sich an den Gremien zu beteiligen.“ Seiner Ansicht nach sei es eine Chance für Unternehmen, die kommenden Normen mit zu gestalten – und dabei auch den eigenen Wissensstand zu bestehenden Vorgaben zu verbessern.

Finanziell interessant scheint das allemal. Schließlich ist die Rede ist von einem „milliardenschweren globalen Wachstumsmarkt“, wie es die Autoren der Roadmap bezeichnen. „Über den IVD-Markt insgesamt liegen uns mehrere Studien vor“, sagt Prinz. „In ihren absoluten Werten unterscheiden sie sich zwar – aber alle gehen davon aus, dass dieses Segment wachsen wird, und mit ihm der Bereich Point-of-Care-Testing.“

Dass sich auch kleinere Unternehmen in diesem Markt Erfolg versprechen, zeigt ein Beispiel aus Münster. Dort ist die Carpegen GmbH mit ihren zehn Mitarbeitern beheimatet, die auf der Basis der Nukleinsäure-Analyse Patientenproben für den Dental-Bereich untersucht und in einem öffentlich geförderten Projekt die POCT-Plattform Gyronimo entwickelt. Die Mechatronik-Experten der ebenfalls in Münster ansässigen Systec- GmbH sind als Partner mit im Boot.

Mit der Gyronimo-Plattform sollen Multiplex-Analysen möglich sein, und über das Verfahren der Real-Time-PCR sogar Aussagen darüber, in welcher Menge ein Erreger in einer Probe vertreten gewesen ist. Über technische Finessen, so beschreibt es Carpegen-Geschäftsführerin Dr. Antje Rötger, können in Zukunft bis zu 40 Erreger in einem Durchgang erfasst werden. „Da wir bisher im Dentalbereich aktiv sind, kommen die ersten Ideen zu Anwendungen der Plattform natürlich aus diesem Segment.“ Potenzial habe die Plattform aber für ein breites Spektrum von Anwendungen in der Humanmedizin. Bedienen lässt sich das webbasierte System dann via Tablet, und der eigens entwickelte Auswertealgorithmus, der vom Laborleiter in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Mathematikprofessor ausgearbeitet wurde, liefert das gewünschte Ergebnis.

Auch Rötger betont, dass viel Know-how aus dem technischen und biochemischen Umfeld erforderlich war und die mittlerweile seit sieben Jahren gepflegte Partnerschaft mit dem Technologieunternehmen Systec für das Projekt sehr wichtig war.

Das fertige Produkt, die universelle Gyronimo-Plattform, soll bis Ende 2015 serienreif sein, und für 2016 ist der Start klinischer Studien geplant. „Ich gehe davon aus“, sagt Rötger, „dass sich nur eine Handvoll solcher Plattformen im Markt etablieren werden.“ Wenn Gyronimo eine von ihnen wird, sind Carpegen und Systec vermutlich nicht die einzigen Unternehmen, die sie nutzen. Lizenzierungen seien möglich, und ein nicht seltenes Phänomen im Biotech- und Diagnostik-Markt seien Beteiligungen oder Übernahmen durch Konzerne, die so ihr Portfolio erweitern. Aber auch eine „Aufteilung der Nutzung für verschiedene Segmente“ könnte die Zukunft sein.

Davor aber stehen viele Gespräche mit Verantwortlichen im Krankenhaus, für die die neuen Möglichkeiten der Point-of-Care-Diagnostik noch etwas gewöhnungsbedürftig sind. Es gehe zwar nicht darum, die Zentrallabore in Frage zu stellen, und auch das Hochdurchsatzscreening von Wirkstoffen mit Hilfe von Robotern bleibe ein Feld für die klassische Laborautomatisierung. Dennoch sind POCT-Geräte für die Nukleinsäureanalyse echtes Neuland. „Aber wir beteiligen uns am Aufbau einer Technik-in-Klinik-Plattform, die in Münster gerade entsteht – und ich gehe davon aus, dass wir auf diesem Weg viele Gelegenheiten haben werden, die Vorteile der neuen Verfahren im Krankenhaus zu diskutieren“, sagt die Geschäftsführerin. „Ein Umdenken in den Kliniken herbeizuführen, wird ein großer Schritt sein“, bestätigt auch Dr. Daniel Mark vom Freiburger HSG-Imit. Schließlich seien Zentrallabors bisher fest in den Prozessen etabliert.

Doch wenn die Geräte halten, was die bisherigen Ergebnisse versprechen, hat der Arzt in einigen Jahren vielleicht einen weiteren Helfer bei der Diagnose zur Hand – und startet schnell mit der passenden Therapie.

Dr. Birgit Oppermann

Weitere Informationen

Über das Projekt Discognosis: www.discognosis.eu

Über Carpegen: www.carpegen.de

Über Systec: www.systec.de

Die Normungsroadmap Mobile Diagnostik ist gedruckt beim VDE erhältlich.

E-Mail: Thorsten.Prinz@vde.com

Download des pdfs: http://bit.ly/15r6b7E

Über das Münchner POCT-Symposium, das alle zwei Jahre stattfindet:

Die VDE-Veranstaltung „Mobile Diagnostik am Point-of-Care“ findet am 17. Juni 2015 in Düsseldorf statt.

Wenn von Point-of-Care-Testing die Rede ist, geht es um Diagnoseverfahren, die

Als Umschreibung wird im Deutschen häufig auch der Begriff „patientennahe Diagnostik“ genutzt, und rechtlich gesehen zählen entsprechende Produkte zum Bereich der In-vitro-Diagnostika (IVD). Bei ihrer Zulassung gelten die Regeln für Medizinprodukte beziehungsweise müssen zusätzlich die Anforderungen der IVD-Richtlinie beachtet werden.

Seit Jahren etablierte Produkte im Point-of-Care-Testing sind Blutzucker- oder auch Schwangerschaftstests. Auf Lösungen zur Blutzuckerbestimmung entfallen nach Schätzungen von Experten rund drei Viertel des gesamten Umsatzes im IVD-Markt. Derzeit entstehen jedoch neue Geräte, die weit mehr ermöglichen sollen als die Messung eines einzelnen Wertes. Dazu zählen Analyseverfahren, mit denen Nukleinsäuren oder Eiweiße nachgewiesen werden. Eine klare Grenze zwischen der Anwendung am Patientenbett und dem Einsatz im Labor ist nicht immer zu ziehen, da moderne Geräte häufig so klein gebaut werden, dass sie in beiden Umgebungen genutzt werden können.

So eine Plattform kann man sinnvollerweise nur für den internationalen Markt konzipieren, denn Bedarf für POCT-Geräte gibt es in der Humanmedizin international in großem Ausmaß. Die Infektionsdiagnostik ist beispielsweise in den USA und China ein bedeutendes Thema und wird es in den Entwicklungsländern noch werden, und auch multiresistente Keime in Krankenhäusern sind ein weltweites Problem. Oder denken Sie an die Ausbreitung von Ebola, die schwierig zu untersuchen ist. Unsere Plattform lässt sich auf solche Anwendungen anpassen, und daher sehen wir dafür einen globalen Markt.

Nein. Es wird sich in gewissen Bereichen zunächst eine Konkurrenzsituation ergeben, aber auf lange Sicht ein Gleichgewicht einpendeln, weil beide Ansätze bei verschiedenen Anwendungen ihre Vorteile haben.