Sterile Produkte benötigen eine ausgezeichnete Versiegelung über die gesamte Haltbarkeitsdauer des Produkts, um es vor biologischer Kontamination und dem Eindringen von Wasser und Sauerstoff zu schützen. Hochempfindliche Integritätstest helfen dabei, das Stabilitätsversagen von extrem feuchtigkeitsempfindlichen Medikamenten wie Trockenpulver zur Inhalation zu vermeiden. Das hohe Risiko in Bezug auf die Integritätsprüfung von pharmazeutischen Behälterverschlüssen (CCIT – Container Closure Integrity Testing) führt zu einem streng regulierten Umfeld.
Inhaltsverzeichnis
1. Integritätsprüfung nach Richtlinie USP 1207
2. Verschiedene Methoden der Dichtheitsprüfung möglich
3. Massenextraktionstechnologie für Defekte bis zu 1 Mikrometer
4. AMI-Prüfsystem unterscheidet verschiedene Gasarten
Integritätsprüfung nach Richtlinie USP 1207
Die wichtigste Verpflichtung für die Hersteller besteht darin, dass sie „das Behälterverschlusssystem sicherstellen müssen, um die Integrität der mikrobiellen Barriere und damit die Sterilität eines Arzneimittels während seiner gesamten Haltbarkeit zu erhalten“ – so gibt es die FDA vor. Was die offiziellen Vorschriften oft nicht im Detail beschreiben, ist die Art und Weise, wie die Integritätsprüfung durchgeführt werden sollte. Dafür wurde 2016 eine neue Richtlinie vorgestellt: die USP 1207. Sie konzentriert sich auf sterile und kritische pharmazeutische Produkte, beispielsweise Phiolen und Spritzen, und ist in drei Kapitel unterteilt:
- 1207.1: Verpackungsintegrität und Auswahl der Prüfmethoden
- 1207.2: Verpackungsintegritäts-Leckprüfmethoden
- 1207.3: Verpackungsverschluss-Qualitätsprüfmethoden
Bereits in der frühen Entwicklungsphase ist der Lieferant verpflichtet, sicherzustellen, dass die Verpackung konstruktiv die Sterilität gewährleisten kann. Deshalb muss die Verpackung auf Defekte im Bereich von 0,2 Mikrometer beziehungsweise 6·10–6 mbar l/s (Mall – maximum allowable leak level) geprüft werden. Dies sind die aktuellen Anforderungen an die Stabilität und Qualitätskontrolle von mit Medikamenten gefüllten Behältern.
Integritätsprüfungen werden jedoch hauptsächlich im Bereich von 2 bis 20 Mikrogramm Defektgröße durchgeführt. Der Hauptgrund hierfür ist die Machbarkeit der verfügbaren Methoden, um kleinere Fehler in einer angemessenen Testzeit zu erkennen. Bei einer 100-prozentige-Kontrolle der Produktionslinie, die mit Geschwindigkeiten von 120 bis 600 Teilen pro Minute arbeitet, wird die zulässige Defektgröße teilweise sogar auf ein deutlich höheres Niveau erhöht.
Verschiedene Methoden der Dichtheitsprüfung möglich
Die Nachweisgrenze für Produktionseinheiten wird als risikobasierte Entscheidung zwischen Kosten, Technologie und Produkt definiert. Als Ausgleich für den risikobasierten Ansatz werden Probetests außerhalb der Linie mit engerer Spezifikation im Bereich von 1 bis 10 Mikrometer durchgeführt. Dies gilt ebenso für den Stabilitätstest, der in Form von Labortests durchgeführt wird. Auch hier ist die Empfindlichkeit wichtiger als die Testdauer.
Die Pfeiffer Vacuum GmbH bietet verschiedene Dichtheitsprüfverfahren an, um den unterschiedlichen Herausforderungen gerecht zu werden: Mit der Helium-Massenspektrometrie lässt sich beispielsweise das maximal zulässige Leckniveau ermitteln. Um eine korrekte Messung sicherzustellen, ist es bei diesen Mall-Tests wichtig, die Prüfgaskonzentration während der Messung zu kontrollieren. Das ist insbesondere beim Umgang mit Phiolen oder anderen versiegelten Verpackungen schwierig. Hierfür bietet der Hersteller aus Asslar Komplettlösungen einschließlich Prüfgas-Handling und -Ladung sowie Anpassungen an Verpackungen und Prüfkammern an.
Massenextraktionstechnologie für Defekte bis zu 1 Mikrometer
Die durch die USP 1207 anerkannte Massenextraktionstechnologie funktioniert nach dem Prinzip des verdünnten Gasflusses. Die Prüfungen finden unter Vakuumbedingungen statt, um eine höhere Empfindlichkeit zu erreichen. Die patentierte Technologie eignet sich besonders für pharmazeutische Verpackungen wie IV-Beutel, Beutel oder Glasfläschchen. Defekte bis zu 1 Mikrometer können mit dieser Methode detektiert werden. Die Technologie ist daher geeignet für Laboranwendungen sowie in Produktionsumgebungen und gestattet eine Stabilitätskontrolle sowie die automatisierte 100-prozentige-Beprobung auch in Inline-Anlagen.
AMI-Prüfsystem unterscheidet verschiedene Gasarten
Das im AMI-Prüfsystem verwendete optische Emissionsspektroskopiegerät misst Leckdichtheit unter Nutzung eines patentierten Prozesses, der kein Prüfgas benötigt. Stattdessen nutzt dieses Verfahren das vorhandene Gasgemisch in den Hohlräumen innerhalb der Verpackung, um hochempfindliche Prüfungen über einen erweiterten Messbereich durchzuführen. Dadurch hat das AMI die Fähigkeit, Gasarten zu unterscheiden, die für Pharmaprodukte typisch sind. Das flexible Verfahren kann eine Vielzahl von Verpackungstypen wie Blisterverpackungen, Beutel, Phiolen und Plastikflaschen sowie mehrere Proben zur gleichen Zeit testen.
Der große Messbereich des AMI-Prüfsystems bietet eine höhere Empfindlichkeit als herkömmliche Tests, beginnend bei 0,5 Mikrometer beziehungsweise Leckraten bis 1·10-6 mbar l/s, kann aber auch grobe Lecks identifizieren, wie zum Beispiel eine vollständig offene Verpackung. Das Verfahren liefert Testergebnisse mit hoher Wiederholgenauigkeit. Je nach Verpackung sind auch gleichzeitige Prüfungen mehrerer Teile möglich. (su)
Pfeiffer Vacuum GmbH
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Website: https://leak-detection.pfeiffer-vacuum.com/de/
