Qualitätssicherung: Pyrogentests lassen sich nun auch in-vitro durchführen Blutstropfen statt Kaninchen - medizin&technik - Ingenieurwissen für die Medizintechnik

Qualitätssicherung: Pyrogentests lassen sich nun auch in-vitro durchführen

Blutstropfen statt Kaninchen

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Bislang mussten Tausende Kaninchen ihr Leben lassen, um pyrogene Verunreinigungen an Medikamenten und Oberflächen nachzuweisen. Dies hat nun ein Ende: Der In-vitro-Pyrogentest (IPT) wird in das Europäische Arzneibuch aufgenommen.

Sie sind gefürchtet von Medizinern und Patienten: Pyrogene, also hitzestabile Substanzen aus Bakterien, die Fieber und in der Folge Blutdruckabfall, Multiorganversagen und letztlich den Tod auslösen können. Leicht übertragen werden sie mit Medikamenten für Infusionen und Injektionen. Deshalb schreiben die Arzneibücher für injizierbare Arzneimittel in der Regel den Pyrogentest an Kaninchen vor. Drei Tieren wird dafür die Prüfsubstanz in die obere Ohrvene injiziert und ihre Körpertemperatur einige Stunden lang überwacht.

Mehrere Tausend Kaninchen werden dafür nach Schätzungen des Bundesverbands Menschen für Tierrechte e. V. jährlich in Deutschland als Versuchstiere eingesetzt. Insofern begrüßen die Tierschützer natürlich den Beschluss der Europäischen Arzneimittelkommission, einen In-vitro-Pyrogentest, kurz IPT, in die Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs 2010 aufzunehmen. Dieser Test gilt dann in Europa als behördlich zugelassen und muss an Stelle des bisherigen Tierversuchs angewendet werden.
Entwickelt wurde der IPT an der Uni Konstanz von Dr. Thomas Hartung und Professor Albrecht Wendel und anschließend zusammen mit dem Paul-Ehrlich-Institut in Langen im Rahmen eines vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten Projekts zur Praxisreife geführt. „Der IPT nutzt das Wissen um den pathophysiologischen Mechanismus, wie im Körper Fieber etwa durch Pyrogene entsteht“, erklärt Dr. Stefan Fennrich, Manager Medizinprodukte und Oberflächentechnologie am NMI Natural and Medical Services Institute in Reutlingen. Zytokine, also Fieber-induzierende Signalstoffe wie Interleukin-1ß, IL-6, TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) werden im Blut nach Kontakt mit Pyrogenen durch Monozyten/Makrophagen ausgeschüttet und bewirken im Gehirn durch Interaktion mit dem Temperaturregulationszentrum eine Temperaturerhöhung. „Im Tierversuch wird Fieber gemessen, im IPT das Zytokin. Dazu wird nach Blutabnahme das Blut mit der zu untersuchenden Probe versetzt und einige Stunden in vitro inkubiert. Danach wird das Zytokin im Blut als Maß für eine pyrogene Kontamination gemessen“, so der Wissenschaftler, der an der Uni Konstanz bis 2005 die Entwicklungsgruppe IPT leitete.
Das NMI bietet das IPT-Verfahren sowie eine Prüfung auf Hämokompatibilität gemäß ISO 10933, Teil 4 an. Darüber hinaus prüft es mechanische Eigenschaften von Materialien und erfasst Reinigungsprozesse für wiederverwendbare Medizinprodukte. Denn den Forschern war bald klar geworden, dass sich die neue Methode im Gegensatz zum Kaninchentest auch zur Untersuchung weiterer Produkte eignet. Dazu zählen Kunststoffartikel für die Labor- und Zellkulturtechnik oder Medizinprodukte wie Dialyseschläuche oder Implantate. „Im Prinzip ist das Verfahren für die Überprüfung aller Werkstoffoberflächen geeignet“, so Fennrich. „Es muss aber an die entsprechenden Fragestellungen angepasst werden.“ Nicht geeignet sei es für Materialien, die von sich aus eine Zytokinausschüttung induzieren, beispielsweise Glas, sowie für injizierbare Arzneien, die mit den Zielzellen, also den Monozyten/Makrophagen, interagieren.
Der IPT, der unter dem Namen Monocyte-Activation Test (MAT) in das Europäische Arzneibuch aufgenommen wird, kann direkt mit der Materialoberfläche in Kontakt gebracht werden. Das heißt, Humanblut – also ein für den Menschen relevantes System – wird mit der Materialprobe in Verbindung gebracht. Damit hat das Verfahren nicht nur Vorteile gegenüber dem Kaninchentest, sondern auch gegenüber dem Limulus- oder LAL-Test, der auf Endotoxine beschränkt ist. Er kann zudem nur wässrige Flüssigkeiten messen. Fennrich: „Somit lassen sich mit ihm keine Oberflächen von Medizinprodukten direkt prüfen, sondern nur eine wässrige Waschlösung der Oberfläche. Fest anhaftende Endotoxine entgehen diesem Test sowie alle Nicht-Endotoxine. Zudem nutzt der LAL ein Lysat aus dem Pfeilschwanzkrebs und ist somit von der Spezies Mensch weit entfernt.“ Der IPT deckt hingegen das gesamte Spektrum der Pyrogene ab.
Heute wird der IPT als Testkit von Charles River Laboratories International, Inc. unter dem Namen Endosafe-IPT angeboten. Daneben erforscht die Fraunhofer-Allianz Reinigungstechnik Technologien, mit denen Oberflächen oder ganze Werkstücke pyrogenfrei produziert werden können. Für thermolabile Güter aus Polymeren kommen beispielsweise Niederdruckplasmen in Betracht. Deren inaktivierende Wirkung auf Mikroorganismen wird anhand von Rekultivierungsexperimenten überprüft.
Sabine Koll Journalistin in Böblingen

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